不难发现，随着社会的发展和科技的进步，人类的平均寿命在逐年增加，但伴随着衰老而来的机体功能衰退及相关疾病仍严重影响着老年人的生活质量。统计数据显示，2015年末，中国总人口数量超过13.6亿，65周岁以上老龄人口达到1.4亿，占总人口的10.1%，这意味着我国已经步入了人口老龄化的时代。人口老龄化问题涉及政治、经济和文化等诸多方面，更为我国养老、医疗以及社会服务事业带来巨大的压力，而这一问题将可能成为制约我国整体发展的重要因素。老吾老，以及人之老；幼吾幼，以及人之幼，尊老敬老是中华民族优秀传统文化之一，在中国老龄化加速的大背景下，衰老研究逐渐成为医学与健康领域的关注焦点，而如何有效地干预和控制衰老，改善老年人的整体健康状况是生物医学领域面临的严峻挑战。

我们的想法是使夭折尽可能晚地发生。

--Ashley Montagu，人类学家（1905-1999）

大众媒体充斥着某些食品和营养素是怎样延长寿命或增进健康的故事。一些对于寿命长达130～140岁的人的报道声称，其长寿源于特殊的饮食，如膳食中包含杏仁、酸奶和特殊的面包。在书籍和流行杂志上经常出现维生素E、维生素A、维生素B12和维生素C具有延长寿命与抗衰老作用的个人证明。但是，针对这些食品和营养素的严谨的科学研究一直无法证实它们具有任何延长寿命的作用，除了缓解营养素缺乏外，对健康也没有更多的益处（表10.1）。只有热量摄入的减少--通常被称为热量限制（calorie restriction，CR）或膳食限制（dietary restriction，DR），已经显示出具有延长平均和最长寿命的作用。

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图1 1910～2010年出生预期寿命每10年的增加值。注意预期寿命增长的60％发生在20世纪的前50年，反映了婴儿死亡率的降低和疾病控制的改善。（数据摘自 F.C. Bell和M.L. Miller, Life Tables for the United States Social Security Area: 1900-2100, Washington, DC: Social Security Administration, 2005, p 194.）

热量限制能够延长寿命，这一特性已经在除了人类以外的多种物种，如酵母、线虫、果蝇和啮齿类动物等中，经过研究证明是有效的。只有少数经过遗传改变的物种对热量限制没有反应。另外，最近完成的对非人灵长类动物进行热量限制的研究也发现，CR具有延长寿命，以及延缓或预防年龄相关性疾病发生的作用。目前的数据，特别是那些关于非人灵长类动物的数据，强烈地提示减少热量摄入可能是一种控制衰老速度和（或）延长人类寿命的机制。在本节中，我们将探讨CR用于调控寿命的可能性，以及膳食干预对于延长寿命和提升健康可能具有的效果。

热量限制能够延长啮齿类动物的寿命，减缓其衰老速度

在1935年发表的一篇论文中，McCay、Crowell和Maynard第一次描述了能够延长寿命的一种干预方法。如图10.2所示，这些研究人员发现，与想摄入多少热量就摄入多少（自由进食）的大鼠相比，减少大鼠的热量摄入能够延长动物的平均和最长寿命。与以前类似的研究相比，本实验的独到之处在于，研究者仅仅减少了食物的热量，而没有改变其他能够预防营养缺陷的成分，亦即维生素和矿物质的组成不变。之前的研究已经表明是食物而不是热量的限制能够延长动物的寿命。虽然限制食物的摄入可以使动物活得更长，但也有许多动物在生命的早期即死于营养不良。因此，Mccay和他的同事发现限制热量摄入可以延长寿命；而限制食物摄入则反映了这样一个事实：能够耐受营养不良的顽强动物才可以活得更长──也就是说，它反映的是选择性的死亡。

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图2 限制40％的热量摄入与无热量摄入限制（自由进食）的雄性大鼠的寿命。McCay和他的同事在1935年发表的这些数据首次证实了啮齿类动物在无营养不良的前提下，限制热量摄入确实能够延长寿命。（数据摘自C.M. McCay, M.F. Crowell and L.A. Maynard, J. Nutr. 10:63-79, 1935. With permission from the American Society for Nutrition.）

Mccay与他的同事们所做的实验，以及其他许多实验中的热量限制都开始于老鼠断奶或接近断奶的时候（小鼠和大鼠约3周龄时）。其结果是，限制热量摄入的小鼠和大鼠的体重及大小都比自由进食的要小。这一观察结果导致大多数研究人员得出以下结论：生长和发育迟缓是热量限制能够延长寿命这一现象背后所潜藏的机制。直到20世纪80年代初才有实验表明，对自由进食饲养至18月龄后的小鼠和大鼠（也就是说，发育成熟的动物）进行热量限制，也能够延长动物的平均和最长寿命。

热量限制的程度在大多数实验中已经相当高了--动物的进食量仅为自由进食时的60％～70％。采用这一水平的热量限制是经过实验证实的，即它既能够最大程度地延长最长寿命，又不会由于饥饿而引起动物在生命周期的早期死亡。另一方面，采用60%～70%的热量限制也受到质疑，因为对于人类来说，进行40％的膳食限制似乎是不现实的（见本节后面对于人类进行热量限制后的效果的讨论）。为了回答此类质疑，研究人员观察了不同水平的热量限制对于寿命的影响。他们获得的研究数据显示寿命的延长随着热量摄入的减少而增加（图10.3）。另外一些数据表明热量摄入减少5%～10%也能够延长寿命，尽管只是极低程度的增加。这些实验的结果表明进行适当的热量限制能够延长人类的寿命。

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图3 不同程度的热量限制下雄性大鼠的平均和最长寿命。需要注意的是，25％和45％的CR组在平均或最长寿命方面的差异要比45％与65％CR组之间明显。实际上，研究人员发现，65％CR组中有很多老鼠因饥饿而死亡了。他们认为，热量摄入限制的程度不应超过50％。然而，这些数据表明，寿命随着CR程度的增加而延长了。（数据摘自R. Weindruch et al., J Nutr. 116:641-654, 1986. With permission from the American Society for Nutrition.）

目前，热量限制采用的饮食能够保证动物摄入足够多的维生素和矿物质，从而能够防止营养缺乏和营养不良的发生。此外，大量实验表明摄入过多的维生素和矿物质无助于寿命的延长。总之，这些结果都清楚地表明，热量，而不是某一种营养素，是热量限制引起的寿命延长现象的根本机制。

热量是由三种宏量营养素提供的：蛋白质、脂肪（脂类）和碳水化合物（淀粉和糖）。要降低膳食热量，就必须改变这三种宏量营养素的含量。因为这些宏量营养素在体内除了提供能量外还有其他的功能，所以很可能这些含量改变的蛋白质、脂肪和碳水化合物，或三者的某种组合成为了导致热量限制引起寿命延长的原因。然而，几个使用不同水平宏量营养素的热量限制研究表明，整体来看，热量的变化，而非宏量营养素的变化，是引起啮齿类动物寿命延长的原因。

虽然热量限制引起啮齿类动物寿命延长的机制还有待于进一步的研究，但是与自由进食的动物相比，前者的生理系统中几乎每一个与年龄相关的衰退都被延迟或缓解。这些包括代谢率、神经内分泌改变、血糖调控、体温调节、免疫应答和昼夜节律的变化等。热量限制引起衰老速度的减慢可能与导致蛋白质受损的细胞氧化应激和其他生物学过程的减少有关。研究人员在啮齿类动物热量限制的研究中发现了一个有趣的现象，多种分子伴侣蛋白的表达水平都是增加的。你应该还记得，伴侣蛋白的功能是标示错误折叠或已经损坏的蛋白质，使之进行分解代谢并从细胞内清除出去。因此，损伤积累程度的降低可能是热量限制引起衰老速率变慢的一种机制。

热量限制也能够延缓或预防多种年龄相关性疾病的出现。肾小球肾炎是导致肾功能衰竭和大鼠自然死亡的最常见原因。在限制热量摄入后，大鼠肾小球肾炎的发病率仅为自由进食动物的50％。此外，热量限制大鼠发生肾小球肾炎的时间存在明显的延迟。与自由进食的小鼠相比，限制热量摄入的动物癌症的发生率和肿瘤的数目都相对较少（图10.4）。

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图4 长期热量限制与自由进食小鼠死亡时癌症的发病率。CR开始于小鼠12个月龄时。因此，即使从中年开始，CR对小鼠的年龄相关性疾病仍有着显著影响。（数据摘自 R. Weindruch and R.L. Walford, Science, 215:1415-1418, 1982. With permission from AAAS.）

低等生物可用于研究热量限制的遗传和分子机制

大部分进行热量限制的研究采用的是小鼠和大鼠模型。但是，总的来说，这两种动物并不是研究遗传和分子机制的最佳模型。因此，生物老年学家们纷纷借助于较为低等的生物如酵母、线虫和果蝇等，以便更好地理解热量限制下寿命延长的遗传和分子机制（图10.5）。大多数的结果与我们目前对于进化和长寿遗传基础的理解是一致的。通过热量限制来延长线虫和果蝇的寿命与繁殖开始时间的推迟有关。此外，与自由进食的动物相比，限制热量摄入的线虫和果蝇的繁殖能力显著降低。在第3章中我们已经讨论过对于成功繁殖和长寿进行取舍的实验证据和数学模型。基于这些证据和模型，在低等生物中出现这些结果是完全符合预期的。

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图5 热量限制对于线虫和果蝇的影响。线虫的热量摄入限制是通过减少培养基中大肠杆菌的浓度来实现的，在这里其浓度仅为自由进食线虫浓度的50％。成年果蝇热量限制组进食的蔗糖/酵母溶液的浓度仅为自由进食组的50％。

目前，关于热量限制延长寿命的遗传和分子机制在很大程度上仍然是未知的，因为对低等生物的研究开展的时间还不长。到现在为止，对于酵母、线虫和果蝇研究的结果与我们在第5章中讨论的影响寿命的遗传机制是一致的。热量限制引起酵母寿命的延长似乎与参与有氧代谢的长寿基因（SIR基因）有关。事实上，热量限制并没有进一步延长过表达SIR2基因的小鼠的寿命。因此，确定热量限制的根本机制需要对低等生物进行更多的研究。

对非人灵长类动物进行热量限制能够延缓年龄相关性疾病的发生

从20世纪80年代开始的对恒河猴进行热量限制的实验目前仍在进行之中。要得到对于寿命影响的完整结果，预计还需要几年时间，因为自由进食恒河猴的平均和最大寿命大约分别为25岁和40岁，而限制热量摄入的恒河猴则可能活到45～50岁。初步结果表明，摄食量为自由进食动物70％的热量限制恒河猴，其平均寿命要比自由进食的动物稍长一些。与其他进行类似实验的物种相比，恒河猴观察到的潜在差异要小一些。开展此项研究的科学家们目前也无法就热量限制对寿命的影响作出任何结论。

尽管对于寿命的影响还无定论，热量限制似乎对于恒河猴年龄相关性疾病的发生有一定的改善作用。如预期的那样，限制热量摄入恒河猴的体重明显低于自由进食的动物。这一差异是由于脂肪和非脂肪组织重量同时减少引起的。另外，热量限制组动物的空腹胰岛素和葡萄糖水平均有所降低，胰岛素敏感性则增强。再加上热量限制组动物的总脂肪含量偏低，从而表明，该组动物比自由进食动物罹患2型糖尿病的风险要低。另外，限制热量摄入动物的血清甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇和血压都低于对照动物，显示进行热量限制能够降低心血管疾病的患病风险。

热量限制对人类的效果还不明确，存在争议

众所周知，低热量饮食对于超重和肥胖的个体具有积极的作用，但其对于正常体重个体的效果如何还了解甚少。对于正常体重个体进行的几个短期的CR研究提示其存在有益的作用，与此同时，这些研究的一些缺陷降低了结论的有效性。退出率高、样本量小，以及受试者是否能够坚持CR膳食方案的问题，导致很多老年学家质疑CR是否适用于人类。

目前正在进行的最大的评估CR的人体实验强调指出，能否在2年时间内保持25％的CR是最大的挑战。为了解决这些问题，受试者接受了来自心理学家和注册营养师的深入辅导。这一方法反映了在人群中进行CR所面临的一个重要的问题：一般人群能否坚持按照总热量的要求进食，同时抵抗或严格限制各种各样美食（如冰淇淋、蛋糕和巧克力等）的诱惑？我们认为答案是不能，因为进化明显驱动人类将快感与口感联系起来。让一个人在一生中将热量的摄入减少25％是不可能的。